SDRA.Fisiopatología y alternativas terapéutisa (página 2)

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En 1994 la Conferencia de Consenso Americana-Europea
sobre síndrome de distrés respiratorio agudo (AECC)
se constituye con el objetivo de llevar claridad y uniformidad a
la definición de LPA y del SDRA. El resultado
estableció como criterios diagnósticos la
aparición aguda de infiltrados alveolares bilaterales en
la radiografía de tórax, hipoxemia caracterizada
por una relación PaO2/FiO2 inferior a 200 y la ausencia de
hipertensión en la aurícula izquierda. El LPA fue
definido de forma idéntica pero con un valor más
elevado de PaO2 / FiO2 (< 300MmHg) (4). PaO2 representa la
presión parcial de O2 en la sangre arterial y FiO2 la
fracción inspirada de oxígeno.

El SDRA tiene una tasa de letalidad mayor de 60% (85%
por fracaso multiorgánico, 15% por insuficiencia
respiratoria) a pesar de la terapia de apoyo, ventiladores
mecánicos y suplemento de oxígeno (58). La
incidencia de SDRA ha sido difícil de determinar, en parte
debido a la variedad de causas, pero es un problema común
en las unidades hospitalarias de cuidados intensivos. Una
encuesta epidemiológica informa sobre 190,000 casos por
año en los Estados Unidos. A pesar de los avances en el
conocimiento de su patofisiología y del éxito
reciente en la terapia, la mortalidad se encuentra en 35 -40 %
(58, 44) donde el fracaso respiratorio per se ha sido
reportado como causa de muerte en un 9%-27% de los enfermos con
SDRA (8, 34,50). De igual modo está demostrado que la
sepsis bacteriana constituye la causa más común
desencadenante de ALI/ SDRA, y que el número de personas
que muere por estas afectaciones es similar al número que
mueren por cáncer o VIH cada año en ese
país, por lo que gana la atención del SDRA una alta
prioridad por la implicación en la calidad de vida que
sufren los pacientes sobrevivientes (46).

Sin embargo Jason Phua y colegas (17) en sus estudios
demuestran que la mortalidad no disminuyó
significativamente entre 1994 (cuando fue establecida la
definición de SDRA por la AECC) y 2006 (57).

Mediadores del
SDRA

El fenómeno patogénico básico del
SDRA, es la alteración de la microcirculación
pulmonar, que provoca extravasación de plasma rico en
proteínas, el desarrollo de edema y la puesta en marcha de
los Sistemas de Activación del Complemento y la
Coagulación, así como de las células que
participan en las reacciones inflamatorias (Leucocitos,
Macrófagos, células endoteliales y plaquetas) que
lejos de propiciar la defensa tisular, provocan lesiones
estructurales en el endotelio capilar pulmonar y alveolar, como
consecuencia, se produce disminución del surfactante
pulmonar, paso de líquido al espacio alveolar, colapso
pulmonar, disminución de la adaptación pulmonar y
disminución en la disponibilidad de oxígeno
sistémico con desarrollo de afección en otros
sistemas orgánicos (9,57). La respuesta celular incluye la
expresión de moléculas de adhesión molecular
así como la marginación y migración de los
polimorfonucleares (PMN) y también existe respuesta
humoral dependiente o independiente de células como son
las citocinas, los mediadores lipídicos, proteasas,
radicales oxidantes, factores de crecimiento, el óxido
nítrico, los neuropéptidos, y el NF-kB
(62).

Son muchas las moléculas que participan en la
formación del SDRA, incluida la activación de la
inflamación, sustancias quimiotáctiles o
quimioatrayentes que se traducen en cambios endoteliales y la
liberación de las citocinas pro-inflamatorias como el
factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina -1 y -6,
así como la liberación de la citocinas
antiinflamatorias con efectos inmunosupresores, la
modulación de la marginación de los
neutrófilos y la activación de los monocitos
sistémicos que causa la necrosis del tejido (11,
14).

Fisiopatología e
histología

Aunque los fenómenos de destrucción y
reparación se pueden solapar en el tiempo y, de hecho, es
habitual que puedan verse al mismo tiempo en el pulmón de
un paciente que ha sufrido uno de los estímulos nocivos y
esté en el proceso de desarrollo de un SDRA, Katzenstein y
otros (21) han descrito un esquema ya clásico que ayuda a
entender la secuencia de aparición de las lesiones
histológicas que caracterizan el SDRA ().

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Figura 1. Secuencia de aparición y
evolución de las lesiones histológicas en el
daño alveolar difuso a lo largo de los días.
Las alteraciones que caracterizan al estadio exudativo y al
proliferativo se superponen con el tiempo.

La aparición de lesiones pulmonares se ha
dividido clásicamente en fases:

Fase Exudativa (0-7 días): Inicialmente se
produce una lesión directa (tóxicos,
irritantes) o indirecta (respuesta inflamatoria), de las
células epiteliales alveolares con el consecuente
aumento de la permeabilidad endotelial, extravasándose
a la luz alveolar un líquido rico en proteínas
(a diferencia del edema cardiogénico). La presencia
inicial de edema en el intersticio alveolo-capilar altera el
surfactante (25) por la lesión de los neumocitos II
produciéndose colapso alveolar y posibles
depósitos de sustancias inflamatorias (membranas
hialinas) (18, 35, 53) fig.2 (27). Estas membranas
están constituidas por fibrina y detritus procedentes
de la destrucción de los neumocitos tipo I, como se ve
con microscopía electrónica (fig.3)
(39).

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Figura 2: El alvéolo Normal (lado
izquierdo) y el alvéolo lesionado en el síndrome de
distrés respiratorio agudo (del lado derecho).

En la fase aguda del síndrome (lado derecho), se
produce un desprendimiento de células epiteliales
bronquiales y alveolares, con la formación de una membrana
hialina rica en proteínas sobre la membrana basal desnuda.
Los neutrófilos se adhieren al endotelio capilar
dañado y migran a través del intersticio hacia el
espacio aéreo, que está lleno de un líquido
edematoso rico en proteínas. En el espacio de aire, los
macrófagos alveloares secretan citocinas, interleucina-1,
6, 8, y 10 (IL-1, 6, 8 y 10) y TNF, que ¡actúan a
nivel local para estimular la quimiotaxis y activar los
neutrófilos. La interleucina-1 también puede
estimular la producción de la matriz extracelular por los
fibroblastos. Los neutrófilos pueden liberar compuestos
oxidantes, proteasas, leucotrienos y otras moléculas
proinflamatorias, como el factor activante de plaquetas (PAF).
Una serie de mediadores antiinflamatorios también
están presentes en el medio alveolar, como la
interleucina-1-antagonista de los receptores solubles del factor
de necrosis tumoral, autoanticuerpos contra la interleucina-8 y
las citocinas como la interleucina 10 y 11 (no mostrado). La
afluencia del edema rico en proteínas en el alvéolo
conlleva a la inactivación del surfactante. MIF denota el
factor inhibidor de macrófagos.

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Figura 3. Imagen de microscopía
electrónica correspondiente a un pulmón con
síndrome de distrés respiratorio agudo. La
membrana basal del alveolo está recubierta por el
material resultante de la destrucción de los neumocitos
tipo I y que constituyen la membrana hialina.

Fase Proliferativa (7-21días): Caracterizada
por la proliferación de los neumocitos tipo II que
cubren la superficie alveolar. En la microscopía
electrónica se observan unos cuerpos lamelares que dan
una imagen de reparación formada por células
altas que recubren el interior del alveolo. Si el
estímulo nocivo continúa y el proceso pulmonar
mantiene su actividad se va a producir un depósito de
colágeno en el intersticio, ensanchándolo, al
tiempo que disminuye el tamaño de los alveolos y los
separa, produciéndose una fibrosis pulmonar (54, 58)
(fig. 4) (21).

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Figura 4. A) Alveolos de apariencia
normal, de septos delgados; B) membranas hialinas revistiendo
el alveolo; C) neumocitos tipo 2 de estructura cuboidea
y prominentes que revisten el alveolo en la fase
respiratoria; D) intersticio ensanchado con
proliferación de fibroblastos.

Fase fibrótica: La actividad
fibroblástica tiene lugar desde el inicio, pero
desde el punto de vista clínico, se evidencia a
partir de la 2-3 semana afectando de forma relevante al
Pronóstico (fig. 5).

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Figura 5. Mecanismos importantes en
la Resolución del síndrome de distrés
respiratorio agudo.

En el lado izquierdo del alvéolo, el epitelio
alveolar está siendo repoblado por la
proliferación y diferenciación de las
células alveolares de tipo II. La reabsorción
del líquido edematoso alveolar se muestra en la base
de los alvéolos mediante la bomba sodio-potasio (Na +
/ K +-ATPasa); las vías de referencia para el
transporte de cloruro aún no están claros. Las
proteínas solubles probablemente se eliminan
principalmente por difusión y en segundo lugar por
endocitosis por las células epiteliales alveolares
mientras que los macrófagos eliminan las
proteínas insolubles y neutrófilos
apoptóticos por fagocitosis. En el lado derecho del
alvéolo, se muestra la remodelación gradual y
la resolución del tejido intraalveolar y la
fibrosis.

En el 2005 se describió la evolución
cronológica de las lesiones pulmonares en un modelo de
rata sometido a ventilación mecánica agresiva,
donde el proceso reparativo de proliferación de los
neumocitos tipo II, que cubre la superficie alveolar para
suplir a los neumocitos I destruidos, resultó
rápido y muy eficaz, y el proceso de
diferenciación hacia neumocitos tipo I permite
recuperar la estructura inicial si el estímulo nocivo
desaparece. Hay que considerar que estos estudios fueron
realizados en ratas y la cronología no puede ser
extrapolada a los humanos. Sin embargo, este modelo animal,
que no había sido previamente estudiado, nos abre una
vía de gran interés para analizar la
evolución del SDRA (37, 40).

Terapéutica farmacológica: uso
de surfactantes

El tratamiento para el SDRA consiste en
ventilación mecánica, junto con una cuidadosa
atención al equilibrio de líquidos y la
técnica de respiración de apoyo PEEP. Estos se
combinan con la continuación del tratamiento de la
enfermedad o lesión que le dio origen y otras medidas
terapéuticas que incluyen el bloqueo de varios
mediadores bioquímicos involucrados en la respuesta
inflamatoria (58).Entre las muchas terapias experimentales
prometedoras para el tratamiento del SDRA se encuentran el
uso de agentes anti-inflamatorios y la administración
de surfactantes exógenos; esta última se
utiliza tanto en instilación: traqueal o bronquial,
como en aerosolización, con el objetivo de restablecer
la integridad funcional del Sistema del Surfactante
deteriorado (9). En el SDRA el surfactante pulmonar se afecta
desde el punto de vista bioquímico y biofísico
(15, 22), lo cual perturba la propia respuesta defensiva en
el pulmón. Esto se debe a que mediadores
proinflamatorios, proteínas plasmáticas y
proteasas que se liberan a los espacios alveolares, asociadas
con el edema, así como productos oxidativos,
desencadenan una inhibición severa del sistema
surfactante (52).

A pesar que en el Síndrome Respiratorio del
Neonato, la terapia con surfactantes fue efectiva, hasta el
momento no existen resultados con igual eficacia en el
tratamiento del SDRA, debido fundamentalmente a la
complejidad del daño pulmonar involucrado en este
desorden respiratorio (9, 41,55). Resultados de ensayos
clínicos con surfactantes exógenos
(Curosurf®, Exosurf®, Alveofact®, Survanta®,
Infasurf®, Venticute®, Calfactant) resumidos en tabla
2, en general no han encontrado mejorías notables
significativas en la supervivencia, sin embargo existen
mejorías en algunos indicadores específicos
tales como la relación PaO2/FiO2 y días sin
ventilador, lo que ha demostrado que el uso de estos
medicamentos constituye una opción probable (15). En
este sentido, se investiga en paralelo en dos líneas
fundamentales: se corrigen estrategias de tratamiento
terapéutico con preparaciones de surfactante pulmonar
exógeno que incluye tipo de surfactante, dosis,
método de administración e intervalo de
aplicaciones, a la par que se investiga aceleradamente en el
mejoramiento de los surfactante exógenos
existentes(27)

Tabla 2. Ensayos clínicos en
pacientes con SDRA con preparaciones comerciales de
Surfactantes

SURFACTANTE	DOSIS /RÉGIMEN	TIPO ESTUDIO/ NÚMERO DE PACIENTES	AUTOR/AÑO	RESULTADOS
CUROSURF®	50 mg/kg vía broncoscopio	No controlado, n= 6	Spragg y col. 1994 (48)	PaO2/FiO2: mejora transitoriamente.
EXOSURF®	240 mL de 13,5 mg/mL, nebulizado, 24 h, 5 días	Controlado con placebo y aleatorizado n= 700	Anzueto y col. 1996 (2)	No diferencias en PaO2/FiO2, DSV y M
ALVEOFACT®	300 mg/kg vía broncoscopio	No controlado n = 10	Walmrath y col. 1996 (57)	PaO2/FiO2: mejora
INFASURF®	2800 mg/m2 vía tubo endotraqueal	Controlado con placebo y aleatorizado, n=29	Willson y col. 1996 (60)	PaO2/FiO2: mejora, M=14%
SURVANTA®	-50 mg/kg (8 dosis) -100 mg/kg (4 o 8 dosis) Vía tubo endotraqueal	Controlado con placebo y aleatorizado, n=700	Gregory y col. 1997 (13)	Baja dosis: mejora PaO2/FiO2, M: disminuye 18,8/43,8
SURFAXIN®	Administración broncoscopica de 30 mL de 2,5 mg/ mL seguido por succión, después 30 mL de 10mg/ mL (grupo 1) 2x 30 mL de 2,5 mg/ mL (grupo 2) seguido por succión 30 mL de 10 mg/ mL +dosis repetidas (grupo 3)	No controlado, grupos sequenciales, n=12	Wiswell y col. 1999 (64)	PaO2/FiO2: mejora
CUROSURF®	50 mg/kg a intervalos de 6 a 24 h 200 mg/kg 9 dosis vía tubo endotraqueal	No controlado (niños), n=20	López de Herce y col. 1999 (23)	PaO2/FiO2: mejora
INFASURF®	Instilación intratraqueal 80mL/m2	Controlado, aleatorizado, prospectivo (niños) n = 42	Willson y col. 1999 (61)	Mejora OI, la extubación anterior, y disminuye exigencia de cuidados intensivos.
ALVEOFAC®T	300 a 500 mg/kg vía broncoscopio	No controlado n = 27	Gunther y col. 2002 (16); Walmrath y col. 2002 (56)	PaO2/FiO2: mejora
Surfactante	50-100 mg / kg Dos administraciones	No controlado n = 19	Hermon y col. 2002 (19)	Mejora OI e hipoxia. Una segunda aplicación de surfactante no mostró ningún beneficio adicional

Tabla 2. Ensayos clínicos en
pacientes con SDRA con preparaciones comerciales de
Surfactantes (Continuación).

SURFACTANTE	DOSIS /RÉGIMEN	TIPO ESTUDIO/ NÚMERO DE PACIENTES	AUTOR/AÑO	RESULTADOS
VENTICUTE®	25 mg/kg x 4 (dosis baja) 50 mg/kg x 4 (dosis alta) vía tubo endotraqueal	Controlado con placebo y aleatorizado, n = 40	Spragg y col. 2003 (48)	PaO2/FiO2: no mejora, DSV: no cambio
ALVEOFACT®	100 mg/kg + dosis repetidas vía tubo endotraqueal	Controlado con placebo y aleatorizado (niños), n = 40	Möller y col. 2003 (33)	PaO2/FiO2: mejora
SURVANTA®	150 mg/kg dos veces a intervalos de 12 h vía tubo endotraqueal	No controlado (niños) n = 36	Yapicioglu y col. 2003 (65)	PaO2/FiO2: mejora
CUROSURF®	Instilación intratraqueal	No controlado (niños) n = 8	Herting E y col. 2003 (20)	PaO2/FiO2: mejora
INFASURF®	Instilación intratraqueal de dos dosis 80 mL/m2 a intervalos de 12 h	Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico n=151 (infante, niños y adolescentes)	Willson y col. 2005 (62)	Mejora OI, M: disminuye

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El reconocimiento de la naturaleza
inflamatoria de la lesión pulmonar en la lesión
pulmonar aguda y el síndrome de distrés
respiratorio han motivado el interés en los
tratamientos antiinflamatorios, especialmente los
glucocorticoides. Sin embargo, los glucocorticoides no
producen ningún beneficio cuando se administran antes
de la aparición de la enfermedad o el inicio de su
desarrollo (5, 24,50). Más recientemente, los
glucocorticoides se han utilizado para tratar la fase de
alveolitis fibrosante de la enfermedad. Los alentadores
resultados obtenidos fueron reportados en los estudios
preliminares (28,29) y en un ensayo aleatorio pequeño
de 24 pacientes (31).En el SDRA, debido a la
inflamación persistente, se crea una resistencia a los
glucocorticoides endógenos, es por esto que la
administración prolongada de glucocorticoides tiene
efectos favorables ya que suprime la inflamación
sistémica y sensibiliza el sistema inmune a los
glucocorticoides endógenos (32).

Entre otros tratamientos
farmacológicos para la SDRA encontramos el NO
(óxido nítrico) inhalado (12,45). NO es un
potente relajante del músculo liso que
desempeña un papel fundamental en la regulación
del flujo de sangre en los pulmones. NO inhalado puede
reducir la contracción vascular y del músculo
liso de las vías respiratorias, reduciendo así
la hipertensión pulmonar y edema pulmonar;
también puede disminuir el componente inflamatorio de
SDRA por la modulación de la función los PMN y
macrófagos. Sin embargo, en la práctica, los
resultados del efecto del NO inhalado pacientes con SDRA de
han sido desalentadores por su posible efecto
sistémico y la toxicidad de sus productos de
degradación (10,38). Así, el NO inhalado no
puede ser recomendado para el tratamiento de rutina de la
lesión pulmonar aguda y el síndrome de
distrés respiratorio, pero puede ser útil como
terapia de rescate en pacientes con hipoxemia refractaria. El
tratamiento con diferentes vasodilatadores menos selectivos,
incluye el nitroprusiato de sodio (42), hidralazina (6),
alprostadil (prostaglandina E1) (1,7) y epoprostenol
(prostaciclina) (43), tampoco ha demostrado ser
beneficiosa.

Tabla 3: Resultados de ensayos clínicos para
tratamientos farmacológicos en ALI/SDRA

TRATAMIENTO	DOSIS /RÉGIMEN	NÚMERO PACIENTES	TIPO ESTUDIO	AUTOR/AÑO	RESULTADOS
Metilprednisolona	30 mg/kg cada 6h por 24h	99	Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico	Bernard y col. 1987 (5)	No beneficio
Metilprednisolona	30 mg/kg	75	Controlado con placebo, aleatorizado y prospectivo	Luce y col. 1988 (24)	No beneficio
Metilprednisolona	2 mg/kg por día durante 32 días	24	Controlado con placebo y aleatorizado	Meduri y col. 1998 (31)	Disminuye la mortalidad
Öxido nítrico inhalado	1.25, 5, 20, 40, o 80 ppm.	177	Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico	Dellinger y col. 1998 (10)	Mejora la oxigenación
Öxido nítrico inhalado	5 ppm por 28 días	385	Controlado con placebo y aleatorizado	Taylor Robert W. y col. 2004 (53)	Mejora la oxigenación. No tiene impacto sobre la duración de la ventilación o la mortalidad.
Metilprednisolona	2 mg / kg dosis de carga seguida de 0,5 mg / kg cada 6h por 14 días 0,5 mg / kg cada 12 h por 7 días, y después disminuir progresivamente la dosis durante 2-4 días.	180	Controlado con placebo, aleatorizado y multicéntrico	Steinberg KP y col. 2006 (51)	No beneficio. Su utilización en pacientes con más de dos semanas después del inicio del SDRA puede aumentar el riesgo de muerte.
Metilprednisolona	1 mg/kg/día durante 28 días	91	Controlado con placebo y aleatorizado	Meduri G. Umberto y col.2007(30)	Mejora la disfunción pulmonar y extrapulmonar Reduce VM y estancia en UCI.

VM: Ventilación
mecánica

UCI:Unidad de cuidados intensivos

Conclusión

Importantes son los progresos que se han realizado
en la comprensión del síndrome de dificultad
respiratoria. Más información sobre la
epidemiología, la patogenia e histología se
disponen, y la importancia de la fase de resolución de
la enfermedad ha sido reconocida, abriendo nuevas vías
para la intervención terapéutica. La
elección de un surfactante ideal o adecuado para las
enfermedades respiratorias diferentes al SDRN debe transitar
por una rigurosa investigación básica debido a
que la causa primaria de la disfunción respiratoria en
la mayoría de los ensayos abordados es múltiple
y hace que la alteración del surfactante que se trata
de revertir sea, con toda probabilidad, de muy diversa
naturaleza. El mejoramiento o enriquecimiento de los
surfactantes exógenos existentes como posible terapia
sería una opción prometedora a
evaluar.

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